BNP的心血管作用

       BNP同ANP均是腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的天然拮抗劑，亦抵制后葉加壓素及交感神經(jīng)的保鈉保水、升高血壓作用。BNP同ANP一起參與了血壓、血容量以及水鹽平衡的調(diào)節(jié)，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，利鈉利尿，擴(kuò)張血管，降低體循環(huán)血管阻力及血漿容量，這些均起到維護(hù)心功能作用。BNP又不同于ANP，ANP主要在心房合成，在心房負(fù)荷過(guò)重或擴(kuò)張時(shí)分泌增加，血漿濃度升高，主要反映肺血管壓力的變化，其他一些激素如抗利尿激素、兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)可直接刺激ANP分泌，因ANP前體儲(chǔ)存于分泌顆粒中，分泌時(shí)分解為ANP，其快速調(diào)節(jié)主要在激素分泌量多少上進(jìn)行；而B(niǎo)NP主要在心室合成，在心室負(fù)荷過(guò)重或擴(kuò)張時(shí)增加；因此反映心室功能改變更敏感、更具特異性，因BNP前體并不儲(chǔ)存于分泌顆粒，BNP的合成與分泌的快速調(diào)節(jié)在基因表達(dá)水平上進(jìn)行。

       BNP對(duì)心功能的診斷價(jià)值

       心衰是多種疾病的終末階段，心衰可分急性心衰（AHF）和慢性心衰（CHF），CHF根據(jù)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)。Ⅰ級(jí)心功能實(shí)際上無(wú)臨床心衰癥狀，可稱(chēng)為左室功能不良（LVD）。慢性心衰急性失代償時(shí)癥狀與急性心衰相似。臨床診斷心衰的可靠性很差，特別是初級(jí)保健機(jī)構(gòu)。心超聲是診斷心功能不全最有用可靠的非創(chuàng)傷的方法。在英國(guó)被懷疑為新的心衰病例每年有12萬(wàn)人。很難對(duì)如此大量患者都進(jìn)行心超聲診斷。基于BNP與心功能的密切關(guān)系，許多研究人員做了大量的工作以探討它的臨床應(yīng)用。在CHF的病理生理改變及診斷中，BNP的重要性得到肯定。Mukoyama等報(bào)道CHF患者血漿BNP濃度較正常升高，且與心衰嚴(yán)重程度呈正比，比較正常組和CHF組之間的心臟及血漿BNP水平，發(fā)現(xiàn)正常人心室BNP含量為心房的7.2%，整個(gè)心臟的30%，CHF患者則分別上升為22%、52%，正常人血漿BNP濃度約0.9±0.07fmol/ml，BNP/ANP值約0.16±0.02，而不同程度CHF患者（NYHA分級(jí)Ⅰ~Ⅳ）的BNP濃度：Ⅰ級(jí)約為14.3±1.8fmol/ml；Ⅱ級(jí)約68.9±37.9fmol/ml；Ⅲ級(jí)約155.4±39.1fmol/ml; Ⅳ級(jí)約267.3±79.9fmol/ml。且在Ⅲ和Ⅳ級(jí)患者中血漿BNP/ANP值分別為1.44、1.72，BNP較正常增加200~300倍，而ANP只有20~30倍，由此認(rèn)為CHF患者心室合成和分泌BNP增加是導(dǎo)致血漿BNP升高的部分原因，且隨心衰嚴(yán)重程度增加。Selvais等認(rèn)為BNP在診斷CHF及其嚴(yán)重度時(shí)優(yōu)于ANP，他們將正常人、具有正常左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的冠心病患者、不同程度CHF患者的ANP、BNP濃度進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)重度心衰（NYHAⅢ~Ⅳ級(jí)）BNP濃度（205±143pg/ml）明顯高于輕度心衰（NYHA~Ⅱ）濃度（51±28pg/ml）(p<0.001)，BNP區(qū)別CHF與正常人及LVEF正常的冠心病患者的能力優(yōu)于ANP（p<0.01）,而且BNP濃度與LVEF的相關(guān)性?xún)?yōu)于ANP（rBNP=-0.59，rANP=-0.30，p<0.05），在判定CHF程度時(shí)又強(qiáng)于LVEF（p<0.05），認(rèn)為BNP可用于對(duì)門(mén)診心血管病人進(jìn)行診斷。

       目前關(guān)于BNP的臨床研究主要集中在左室功能障礙（LVD）方面，這里的左室功能指收縮功能。無(wú)論正常人還是LVD患者，BNP均主要由左室心肌細(xì)胞合成分泌，進(jìn)入小靜脈回流至室間隔靜脈通過(guò)冠狀竇進(jìn)入循環(huán)，其分泌主要由左室壁張力進(jìn)行調(diào)節(jié)，LVD的嚴(yán)重程度與其分泌正相關(guān)，外周血BNP水平可反映心室分泌率及LVD程度。

       目前中、重度LVD依據(jù)臨床檢查較容易診斷，而輕度LVD（NYHA分級(jí)Ⅰ級(jí)）卻很難做到，但對(duì)LVD的確診很重要，尤其對(duì)哪些心肌梗死后恢復(fù)正常的患者，靜息狀態(tài)下或運(yùn)動(dòng)后3分鐘測(cè)量血漿BNP、ANP等肽類(lèi)激素及cGMP濃度均高于正常對(duì)照組，但只有BNP具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且通過(guò)ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)BNP在靜息及運(yùn)動(dòng)后曲線下面積分別為0.70、0.75，對(duì)正常與LVD地鑒別能力明顯優(yōu)于ANP及cGMP等，是利鈉肽系統(tǒng)對(duì)LVD的最佳標(biāo)記物。黃彥生等報(bào)道將BNP和N-ANP聯(lián)合檢測(cè)更適于診斷LVD，他們通過(guò)放射性核素門(mén)控心血池顯像篩選LVD及CHF患者，并選取心功能正常的健康人作對(duì)照，結(jié)果LVD組的血漿BNP（98.72±48.96ng/L）和N-ANP（1382.25±549.51ng/L）水平顯著高于對(duì)照組（分別為39.06±18.20ng/L 和422.06±255.38ng/L，p<0.05和p>0.001），卻顯著低于CHF組（分別為150.90±83.66ng/L和4020.43±2090.95ng/L，p<0.05和p>0.001）；血漿BNP>75.00ng/L時(shí)，診斷LVD的敏感性為91%，特異性為94%；血漿N-ANP >923.00ng/L時(shí)，診斷LVD的敏感性為75%，特異性為94%，認(rèn)為BNP和N-ANP可用來(lái)診斷LVD，以BNP>75.00ng/L且N-ANP>923.00ng/L為診斷指標(biāo)樣適合。

       越來(lái)越多的文獻(xiàn)支持在心肌梗死（MI）后測(cè)定BNP。這不僅可識(shí)別有無(wú)左心收縮功能不全，而且在判斷左室重構(gòu)和死亡危險(xiǎn)方面可能優(yōu)于心超聲診斷。在臨床實(shí)際工作中，BNP還有助于將心衰引起的氣喘和其它原因引起的氣喘區(qū)分開(kāi)。正常BNP幾乎可以除外左心功能不全引起的氣喘。

       腦鈉肽，主要由心臟分泌的利尿鈉肽家族的一員，由32個(gè)氨基酸殘基組成的多肽。因其首先在豬腦中發(fā)現(xiàn)，故名。能調(diào)節(jié)血壓和血容量的自穩(wěn)平衡，并有利尿作用。

       腦鈉肽（Brain Natriuretic Peptide ,BNP）又稱(chēng)B型利鈉肽（B-type Natriuretic Peptide）、腦利鈉肽,是繼心鈉肽（ANP）后利鈉肽系統(tǒng)的又一成員，由于它首先是由日本學(xué)者Sudoh等于1988年從豬腦分離出來(lái)因而得名，實(shí)際上它主要來(lái)源于心室。BNP具有重要的病理生理學(xué)意義，它可以促進(jìn)排鈉、排尿，具較強(qiáng)的舒張血管作用，可對(duì)抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的縮血管作用，同ANP一樣是人體抵御容量負(fù)荷過(guò)重及高血壓的一個(gè)主要內(nèi)分泌系統(tǒng)。心功能障礙能夠極大地激活利鈉肽系統(tǒng)，心室負(fù)荷增加導(dǎo)致BNP釋放。

       研究提示隨Lp-PLA2水平升高，冠心病和卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是老年人和無(wú)癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化疾病人群。32項(xiàng)前瞻性研究包括79036患者的薈萃分析納入了無(wú)血管性疾病、穩(wěn)定性血管疾病和急性血管疾病30d的患者，結(jié)果顯示Lp-PLA2水平均與冠心病和血管性死亡呈線性對(duì)數(shù)相關(guān)。校正常規(guī)危險(xiǎn)因素后，Lp-PLA2水平對(duì)冠心病、缺血性卒中、血管性死亡、非血管性死亡的風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.11 (1.07~1.16)、1.14 (1.02~1.27) 、1.13 (1.05~1.22)、1.10 (1.03~1.18)。

       1.無(wú)癥狀高危人群：Lp-PLA2對(duì)不同性別預(yù)測(cè)冠心病的價(jià)值不同。

       WOSCOPS 研究入選6000例血脂異常的男性，該研究的巢式病例對(duì)照分析顯示，校正已知心血管危險(xiǎn)因素和其他炎癥指標(biāo)后，Lp-PLA2水平升高的患者發(fā)生心血管病事件的RR為1.18（95%CI 1.05~1.33） [8] ，Lp-PLA2水平在最高四分位數(shù)的患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。單因素分析顯示CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、纖維蛋白原和Lp-PLA2水平均與心臟事件危險(xiǎn)相關(guān)，但是CRP和白細(xì)胞計(jì)數(shù)僅在最高水平與事件相關(guān)，而各不同水平Lp-PLA2均與心臟事件相關(guān)。但以女性為研究對(duì)象的WHS研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2水平與LDL-C相關(guān)（R=0.51），接受雌激素替代治療者最低。校正其他危險(xiǎn)因素后，Lp-PLA2水平不能預(yù)測(cè)心血管事件（冠心病、非致死性心肌梗死和卒中），但hs-CRP 水平與事件相關(guān)。這可能與患者接受雌激素替代治療相關(guān)。

       Lp-PLA2水平可預(yù)測(cè)健康中年人群冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。ARIC研究入選了12819例健康中年人，經(jīng)過(guò)6年隨訪608例發(fā)生冠心病事件患者Lp-PLA2和CRP水平均高于對(duì)照組，Lp-PLA2最高四分?jǐn)?shù)患者危險(xiǎn)比為1.78[95%CI1.33~2.38]，LDL-C水平較低患者（<3.38mmol/L）的Lp-PLA2和CRP水平均與冠心病事件相關(guān)，二者同時(shí)升高風(fēng)險(xiǎn)最高。 

       Lp-PLA2是老年人冠心病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Rancho Bernardo研究對(duì)無(wú)冠心病史的1077 名老年社區(qū)居民隨訪16 年，與最低四分位數(shù)相比，較高Lp-PLA2 水平預(yù)測(cè)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)比分別為1.66、1.80 和1.89（p 均< 0.05）。校正CRP 與其它冠心病風(fēng)險(xiǎn)因素后仍然有意義。

       由于Lp-PLA2主要與LDL結(jié)合，調(diào)脂藥物對(duì)Lp-PLA2影響最大，他汀類(lèi)藥物能顯著降低Lp-PLA2血漿水平。PRINCE研究 顯示氟伐他汀治療12周后，與安慰劑比較治療組Lp-PLA2含量下降22.1%；Lp-PLA2含量變化與LDL-C水平變化呈中等程度正相關(guān)。 [11] 而非諾貝特可提高HDL相關(guān)的Lp-PLA2。他汀治療可影響Lp-PLA2的預(yù)測(cè)價(jià)值。JUPITOR 研究發(fā)現(xiàn)在隨機(jī)治療前測(cè)定的Lp-PLA2水平與LDL-C水平中等程度相關(guān)，瑞舒伐他汀組Lp-PLA2水平分別下降33%，LDL-C下降48.7%。安慰劑組患者Lp-PLA2水平與心血管事件相關(guān)，而他汀治療組患者Lp-PLA2水平不能預(yù)測(cè)心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)。

       2. 穩(wěn)定性冠心病:Lp-PLA2 水平可預(yù)測(cè)冠心病患者心血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

       PEACE研究入選了3766例穩(wěn)定性冠心病患者，隨訪4.8年后，隨Lp-PLA2 水平升高，復(fù)合心血管病事件（心血管死亡、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)、心絞痛住院或卒中）發(fā)生率明顯升高；且Lp-PLA2水平是非致死性心血管病事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Brilakis等研究中504例接受冠狀動(dòng)脈造影患者的Lp-PLA2水平與病變程度相關(guān) [12] ，且Lp-PLA2升高與心血管事件的高發(fā)生率相關(guān)。Ludwigshafen危險(xiǎn)和心血管健康研究顯示，2454例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的冠心病患者的Lp-PLA2水平與LDL-C、ApoB 水平和非HDL-C水平高度相關(guān)，而與hs-CRP和纖維蛋白原無(wú)關(guān)。此外，Lp-PLA2水平與冠心病嚴(yán)重程度和病變支數(shù)相關(guān)。在未經(jīng)他汀治療患者中，Lp-PLA2水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)明確相關(guān)。

       3.急性冠脈綜合征（ACS）

       動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是導(dǎo)致急性血栓事件的主要機(jī)制，Lp-PLA2是導(dǎo)致斑塊易損性增加的重要原因。對(duì)一組頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)患者研究顯示，發(fā)生心血管事件患者的頸動(dòng)脈斑塊中Lp-PLA2水平較高。朱雁洲等分析ACS、穩(wěn)定性冠心病及非冠心病者h(yuǎn)s-CRP、Lp-PLA2 和血管內(nèi)超聲組織學(xué)特征，結(jié)果hs-CRP 和 Lp-PLA2 水平均與粥樣斑塊組織壞死的面積大小呈正相關(guān)。 [13] 支持Lp-PLA2 是易損斑塊的炎癥標(biāo)志物。

       ACS急性期患者Lp-PLA2水平與預(yù)后相關(guān)性研究結(jié)果并不一致。PROVE-IT TIMI22研究亞組分析發(fā)現(xiàn)急性期后30d測(cè)定的Lp-PLA2是獨(dú)立于LDL和CRP的預(yù)后指標(biāo)。一項(xiàng)社區(qū)急性心肌梗死患者的研究提示急性期測(cè)定的Lp-PLA2與1年死亡率相關(guān)，提示Lp-PLA2可能不受急性炎癥事件的影響，而是血管炎癥的特異性指標(biāo)。

       但來(lái)自2項(xiàng)急性心肌梗死患者的前瞻性研究（FRISC Ⅱ和GUSTOⅣ）后續(xù)分析顯示，盡管ACS患者Lp-PLA2水平較健康對(duì)照組較高，但與已知的危險(xiǎn)因素相關(guān)性較弱，且與ACS患者事件復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。同樣，MIRACLE研究中ACS患者入選時(shí)基線測(cè)定的Lp-PLA2水平與主要終點(diǎn)事件無(wú)關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀明顯降低Lp-PLA2水平，可溶性PLA2與死亡相關(guān)。

       NOMAS研究連續(xù)檢測(cè)心肌梗死前后Lp-PLA2水平變化，與hs-CRP上升的趨勢(shì)不同，Lp-PLA2水平在急性期后呈逐漸下降趨勢(shì)（每年5%），由梗死前的平均233 ng/ml下降至平均153.9 ng/ml，Lp-PLA2含量受LDL-C水平的影響。加拿大的一項(xiàng)研究觀察ACS急性期（48h）含量【（143.13±60.88）ng/ml】明顯高于恢復(fù)期（12周）【（88.74±39.12）ng/ml】，而穩(wěn)定性冠心病【（121.72±31.11）ng/ml】也較ACS恢復(fù)期高。

       綜上，ACS患者Lp-PLA2水平與心血管病事件相關(guān)性結(jié)果并非一致，可能與ACS事件后Lp-PLA2的動(dòng)態(tài)變化有關(guān)。其他原因還包括：人種不同導(dǎo)致Lp-PLA2基因多態(tài)性差異，測(cè)定時(shí)間窗不同，測(cè)定方法不同，不同研究的基線Lp-PLA2水平差別較大。

       Lp-PLA2是磷脂酶超家族中的亞型之一，也被稱(chēng)為是血小板活化因子乙酰水解酶，由血管內(nèi)膜中的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中Lp-PLA2表達(dá)上調(diào)，并且在易損斑塊纖維帽的巨噬細(xì)胞中強(qiáng)表達(dá)。Lp-PLA2可水解氧化 低密度脂蛋白o(hù)x-LDL中的氧化磷脂，生成脂類(lèi)促炎物質(zhì)，如溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸，進(jìn)而產(chǎn)生多種致動(dòng)脈粥樣硬化作用，包括內(nèi)皮細(xì)胞死亡和內(nèi)皮功能異常，刺激粘附因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。這些物質(zhì)可通過(guò)趨化炎癥細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生自我強(qiáng)化的循環(huán)，生成更多促炎物質(zhì)。

       釋放到血液循環(huán)中的Lp-PLA2主要與富含載脂蛋白（Apo）B的脂蛋白結(jié)合，低密度脂蛋白（LDL）占80%，其余與高密度脂蛋白（HDL）、脂蛋白a[Lp（a）]和極低密度脂蛋白（VLDL）結(jié)合。在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者中，Lp-PLA2水平與LDL亞組分水平呈正相關(guān)。