BNP的心血管作用

       BNP同ANP均是腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的天然拮抗劑，亦抵制后葉加壓素及交感神經的保鈉保水、升高血壓作用。BNP同ANP一起參與了血壓、血容量以及水鹽平衡的調節(jié)，提高腎小球濾過率，利鈉利尿，擴張血管，降低體循環(huán)血管阻力及血漿容量，這些均起到維護心功能作用。BNP又不同于ANP，ANP主要在心房合成，在心房負荷過重或擴張時分泌增加，血漿濃度升高，主要反映肺血管壓力的變化，其他一些激素如抗利尿激素、兒茶酚胺類物質可直接刺激ANP分泌，因ANP前體儲存于分泌顆粒中，分泌時分解為ANP，其快速調節(jié)主要在激素分泌量多少上進行；而BNP主要在心室合成，在心室負荷過重或擴張時增加；因此反映心室功能改變更敏感、更具特異性，因BNP前體并不儲存于分泌顆粒，BNP的合成與分泌的快速調節(jié)在基因表達水平上進行。

       BNP對心功能的診斷價值

       心衰是多種疾病的終末階段，心衰可分急性心衰（AHF）和慢性心衰（CHF），CHF根據紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。Ⅰ級心功能實際上無臨床心衰癥狀，可稱為左室功能不良（LVD）。慢性心衰急性失代償時癥狀與急性心衰相似。臨床診斷心衰的可靠性很差，特別是初級保健機構。心超聲是診斷心功能不全最有用可靠的非創(chuàng)傷的方法。在英國被懷疑為新的心衰病例每年有12萬人。很難對如此大量患者都進行心超聲診斷?；贐NP與心功能的密切關系，許多研究人員做了大量的工作以探討它的臨床應用。在CHF的病理生理改變及診斷中，BNP的重要性得到肯定。Mukoyama等報道CHF患者血漿BNP濃度較正常升高，且與心衰嚴重程度呈正比，比較正常組和CHF組之間的心臟及血漿BNP水平，發(fā)現(xiàn)正常人心室BNP含量為心房的7.2%，整個心臟的30%，CHF患者則分別上升為22%、52%，正常人血漿BNP濃度約0.9±0.07fmol/ml，BNP/ANP值約0.16±0.02，而不同程度CHF患者（NYHA分級Ⅰ~Ⅳ）的BNP濃度：Ⅰ級約為14.3±1.8fmol/ml；Ⅱ級約68.9±37.9fmol/ml；Ⅲ級約155.4±39.1fmol/ml; Ⅳ級約267.3±79.9fmol/ml。且在Ⅲ和Ⅳ級患者中血漿BNP/ANP值分別為1.44、1.72，BNP較正常增加200~300倍，而ANP只有20~30倍，由此認為CHF患者心室合成和分泌BNP增加是導致血漿BNP升高的部分原因，且隨心衰嚴重程度增加。Selvais等認為BNP在診斷CHF及其嚴重度時優(yōu)于ANP，他們將正常人、具有正常左室射血分數（LVEF）的冠心病患者、不同程度CHF患者的ANP、BNP濃度進行比較，發(fā)現(xiàn)重度心衰（NYHAⅢ~Ⅳ級）BNP濃度（205±143pg/ml）明顯高于輕度心衰（NYHA~Ⅱ）濃度（51±28pg/ml）(p<0.001)，BNP區(qū)別CHF與正常人及LVEF正常的冠心病患者的能力優(yōu)于ANP（p<0.01）,而且BNP濃度與LVEF的相關性優(yōu)于ANP（rBNP=-0.59，rANP=-0.30，p<0.05），在判定CHF程度時又強于LVEF（p<0.05），認為BNP可用于對門診心血管病人進行診斷。

       目前關于BNP的臨床研究主要集中在左室功能障礙（LVD）方面，這里的左室功能指收縮功能。無論正常人還是LVD患者，BNP均主要由左室心肌細胞合成分泌，進入小靜脈回流至室間隔靜脈通過冠狀竇進入循環(huán)，其分泌主要由左室壁張力進行調節(jié)，LVD的嚴重程度與其分泌正相關，外周血BNP水平可反映心室分泌率及LVD程度。

       目前中、重度LVD依據臨床檢查較容易診斷，而輕度LVD（NYHA分級Ⅰ級）卻很難做到，但對LVD的確診很重要，尤其對哪些心肌梗死后恢復正常的患者，靜息狀態(tài)下或運動后3分鐘測量血漿BNP、ANP等肽類激素及cGMP濃度均高于正常對照組，但只有BNP具有顯著統(tǒng)計學意義，且通過ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)BNP在靜息及運動后曲線下面積分別為0.70、0.75，對正常與LVD地鑒別能力明顯優(yōu)于ANP及cGMP等，是利鈉肽系統(tǒng)對LVD的最佳標記物。黃彥生等報道將BNP和N-ANP聯(lián)合檢測更適于診斷LVD，他們通過放射性核素門控心血池顯像篩選LVD及CHF患者，并選取心功能正常的健康人作對照，結果LVD組的血漿BNP（98.72±48.96ng/L）和N-ANP（1382.25±549.51ng/L）水平顯著高于對照組（分別為39.06±18.20ng/L 和422.06±255.38ng/L，p<0.05和p>0.001），卻顯著低于CHF組（分別為150.90±83.66ng/L和4020.43±2090.95ng/L，p<0.05和p>0.001）；血漿BNP>75.00ng/L時，診斷LVD的敏感性為91%，特異性為94%；血漿N-ANP >923.00ng/L時，診斷LVD的敏感性為75%，特異性為94%，認為BNP和N-ANP可用來診斷LVD，以BNP>75.00ng/L且N-ANP>923.00ng/L為診斷指標樣適合。

       越來越多的文獻支持在心肌梗死（MI）后測定BNP。這不僅可識別有無左心收縮功能不全，而且在判斷左室重構和死亡危險方面可能優(yōu)于心超聲診斷。在臨床實際工作中，BNP還有助于將心衰引起的氣喘和其它原因引起的氣喘區(qū)分開。正常BNP幾乎可以除外左心功能不全引起的氣喘。

       腦鈉肽，主要由心臟分泌的利尿鈉肽家族的一員，由32個氨基酸殘基組成的多肽。因其首先在豬腦中發(fā)現(xiàn)，故名。能調節(jié)血壓和血容量的自穩(wěn)平衡，并有利尿作用。

       腦鈉肽（Brain Natriuretic Peptide ,BNP）又稱B型利鈉肽（B-type Natriuretic Peptide）、腦利鈉肽,是繼心鈉肽（ANP）后利鈉肽系統(tǒng)的又一成員，由于它首先是由日本學者Sudoh等于1988年從豬腦分離出來因而得名，實際上它主要來源于心室。BNP具有重要的病理生理學意義，它可以促進排鈉、排尿，具較強的舒張血管作用，可對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的縮血管作用，同ANP一樣是人體抵御容量負荷過重及高血壓的一個主要內分泌系統(tǒng)。心功能障礙能夠極大地激活利鈉肽系統(tǒng)，心室負荷增加導致BNP釋放。

       研究提示隨Lp-PLA2水平升高，冠心病和卒中風險增加，尤其是老年人和無癥狀的動脈粥樣硬化疾病人群。32項前瞻性研究包括79036患者的薈萃分析納入了無血管性疾病、穩(wěn)定性血管疾病和急性血管疾病30d的患者，結果顯示Lp-PLA2水平均與冠心病和血管性死亡呈線性對數相關。校正常規(guī)危險因素后，Lp-PLA2水平對冠心病、缺血性卒中、血管性死亡、非血管性死亡的風險比分別為1.11 (1.07~1.16)、1.14 (1.02~1.27) 、1.13 (1.05~1.22)、1.10 (1.03~1.18)。

       1.無癥狀高危人群：Lp-PLA2對不同性別預測冠心病的價值不同。

       WOSCOPS 研究入選6000例血脂異常的男性，該研究的巢式病例對照分析顯示，校正已知心血管危險因素和其他炎癥指標后，Lp-PLA2水平升高的患者發(fā)生心血管病事件的RR為1.18（95%CI 1.05~1.33） [8] ，Lp-PLA2水平在最高四分位數的患者冠心病風險增加2倍。單因素分析顯示CRP、白細胞計數、纖維蛋白原和Lp-PLA2水平均與心臟事件危險相關，但是CRP和白細胞計數僅在最高水平與事件相關，而各不同水平Lp-PLA2均與心臟事件相關。但以女性為研究對象的WHS研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2水平與LDL-C相關（R=0.51），接受雌激素替代治療者最低。校正其他危險因素后，Lp-PLA2水平不能預測心血管事件（冠心病、非致死性心肌梗死和卒中），但hs-CRP 水平與事件相關。這可能與患者接受雌激素替代治療相關。

       Lp-PLA2水平可預測健康中年人群冠心病的風險。ARIC研究入選了12819例健康中年人，經過6年隨訪608例發(fā)生冠心病事件患者Lp-PLA2和CRP水平均高于對照組，Lp-PLA2最高四分數患者危險比為1.78[95%CI1.33~2.38]，LDL-C水平較低患者（<3.38mmol/L）的Lp-PLA2和CRP水平均與冠心病事件相關，二者同時升高風險最高。 

       Lp-PLA2是老年人冠心病風險的獨立預測因子。Rancho Bernardo研究對無冠心病史的1077 名老年社區(qū)居民隨訪16 年，與最低四分位數相比，較高Lp-PLA2 水平預測冠心病風險的危險比分別為1.66、1.80 和1.89（p 均< 0.05）。校正CRP 與其它冠心病風險因素后仍然有意義。

       由于Lp-PLA2主要與LDL結合，調脂藥物對Lp-PLA2影響最大，他汀類藥物能顯著降低Lp-PLA2血漿水平。PRINCE研究 顯示氟伐他汀治療12周后，與安慰劑比較治療組Lp-PLA2含量下降22.1%；Lp-PLA2含量變化與LDL-C水平變化呈中等程度正相關。 [11] 而非諾貝特可提高HDL相關的Lp-PLA2。他汀治療可影響Lp-PLA2的預測價值。JUPITOR 研究發(fā)現(xiàn)在隨機治療前測定的Lp-PLA2水平與LDL-C水平中等程度相關，瑞舒伐他汀組Lp-PLA2水平分別下降33%，LDL-C下降48.7%。安慰劑組患者Lp-PLA2水平與心血管事件相關，而他汀治療組患者Lp-PLA2水平不能預測心血管病事件風險。

       2. 穩(wěn)定性冠心病:Lp-PLA2 水平可預測冠心病患者心血管事件復發(fā)風險。

       PEACE研究入選了3766例穩(wěn)定性冠心病患者，隨訪4.8年后，隨Lp-PLA2 水平升高，復合心血管病事件（心血管死亡、心肌梗死、冠狀動脈血運重建術、心絞痛住院或卒中）發(fā)生率明顯升高；且Lp-PLA2水平是非致死性心血管病事件的獨立危險因素。Brilakis等研究中504例接受冠狀動脈造影患者的Lp-PLA2水平與病變程度相關 [12] ，且Lp-PLA2升高與心血管事件的高發(fā)生率相關。Ludwigshafen危險和心血管健康研究顯示，2454例經冠狀動脈造影證實的冠心病患者的Lp-PLA2水平與LDL-C、ApoB 水平和非HDL-C水平高度相關，而與hs-CRP和纖維蛋白原無關。此外，Lp-PLA2水平與冠心病嚴重程度和病變支數相關。在未經他汀治療患者中，Lp-PLA2水平與冠心病風險明確相關。

       3.急性冠脈綜合征（ACS）

       動脈粥樣硬化斑塊破裂是導致急性血栓事件的主要機制，Lp-PLA2是導致斑塊易損性增加的重要原因。對一組頸動脈內膜剝脫術患者研究顯示，發(fā)生心血管事件患者的頸動脈斑塊中Lp-PLA2水平較高。朱雁洲等分析ACS、穩(wěn)定性冠心病及非冠心病者hs-CRP、Lp-PLA2 和血管內超聲組織學特征，結果hs-CRP 和 Lp-PLA2 水平均與粥樣斑塊組織壞死的面積大小呈正相關。 [13] 支持Lp-PLA2 是易損斑塊的炎癥標志物。

       ACS急性期患者Lp-PLA2水平與預后相關性研究結果并不一致。PROVE-IT TIMI22研究亞組分析發(fā)現(xiàn)急性期后30d測定的Lp-PLA2是獨立于LDL和CRP的預后指標。一項社區(qū)急性心肌梗死患者的研究提示急性期測定的Lp-PLA2與1年死亡率相關，提示Lp-PLA2可能不受急性炎癥事件的影響，而是血管炎癥的特異性指標。

       但來自2項急性心肌梗死患者的前瞻性研究（FRISC Ⅱ和GUSTOⅣ）后續(xù)分析顯示，盡管ACS患者Lp-PLA2水平較健康對照組較高，但與已知的危險因素相關性較弱，且與ACS患者事件復發(fā)無關。同樣，MIRACLE研究中ACS患者入選時基線測定的Lp-PLA2水平與主要終點事件無關。同時發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀明顯降低Lp-PLA2水平，可溶性PLA2與死亡相關。

       NOMAS研究連續(xù)檢測心肌梗死前后Lp-PLA2水平變化，與hs-CRP上升的趨勢不同，Lp-PLA2水平在急性期后呈逐漸下降趨勢（每年5%），由梗死前的平均233 ng/ml下降至平均153.9 ng/ml，Lp-PLA2含量受LDL-C水平的影響。加拿大的一項研究觀察ACS急性期（48h）含量【（143.13±60.88）ng/ml】明顯高于恢復期（12周）【（88.74±39.12）ng/ml】，而穩(wěn)定性冠心病【（121.72±31.11）ng/ml】也較ACS恢復期高。

       綜上，ACS患者Lp-PLA2水平與心血管病事件相關性結果并非一致，可能與ACS事件后Lp-PLA2的動態(tài)變化有關。其他原因還包括：人種不同導致Lp-PLA2基因多態(tài)性差異，測定時間窗不同，測定方法不同，不同研究的基線Lp-PLA2水平差別較大。

       Lp-PLA2是磷脂酶超家族中的亞型之一，也被稱為是血小板活化因子乙酰水解酶，由血管內膜中的巨噬細胞、T細胞和肥大細胞分泌。動脈粥樣硬化斑塊中Lp-PLA2表達上調，并且在易損斑塊纖維帽的巨噬細胞中強表達。Lp-PLA2可水解氧化 低密度脂蛋白ox-LDL中的氧化磷脂，生成脂類促炎物質，如溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸，進而產生多種致動脈粥樣硬化作用，包括內皮細胞死亡和內皮功能異常，刺激粘附因子和細胞因子的產生。這些物質可通過趨化炎癥細胞進一步產生自我強化的循環(huán)，生成更多促炎物質。

       釋放到血液循環(huán)中的Lp-PLA2主要與富含載脂蛋白（Apo）B的脂蛋白結合，低密度脂蛋白（LDL）占80%，其余與高密度脂蛋白（HDL）、脂蛋白a[Lp（a）]和極低密度脂蛋白（VLDL）結合。在動脈粥樣硬化性疾病患者中，Lp-PLA2水平與LDL亞組分水平呈正相關。